Alterações nos Genes

Mutações Genéticas

Mutações são alterações anormais no DNA de um gene. Os blocos de construção do DNA são denominados de bases. A sequência dessas bases determina o gene e a sua função. As mutações envolvem mudanças no arranjo das bases que compõem um gene. Até mesmo uma única mudança na base, de um gene entre as milhares de bases que o compõem pode ter um grande efeito.

Uma mutação genética pode afetar a célula de várias maneiras, algumas interrompem a produção de proteínas, outras podem alterar a proteína em si, fazendo com que não funcione mais como deveria ou não funcione definitivamente. Algumas mutações podem levar o gene a uma condição de "sempre ligado”, produzindo mais proteínas do que o habitual. Algumas mutações não têm um efeito perceptível, mas outras podem levar a uma doença. Por exemplo, determinada mutação no gene para a hemoglobina causa a anemia falciforme.

As células se tornam células cancerosas em grande parte devido às mutações em seus genes. Muitas vezes, várias delas são necessárias antes que uma célula se torne cancerosa. As mutações podem afetar diferentes genes que controlam o crescimento e a divisão celular. Alguns destes genes são chamados de genes supressores de tumor. As mutações podem também tornar alguns genes normais em genes cancerígenos conhecidos como oncogenes.

Nós temos 2 cópias da maioria dos genes, um de cada cromossomo em um par. Para que um gene pare de funcionar completamente e potencialmente provoque câncer, ambas as cópias têm que ter mutações.

Tipos de mutações

Existem 2 tipos principais de mutações genéticas:

• Mutação Herdada - Está presente no óvulo ou no espermatozoide. Depois que o óvulo é fertilizado pelo espermatozoide é formada uma célula chamada zigoto que em seguida se divide para formar o feto (que posteriormente será um bebê). Já que todas as células do organismo vêm desta primeira célula, esse tipo de mutação se encontra em cada célula do corpo e pode ser transmitida à geração seguinte. Este tipo de mutação é também denominada germinativa (porque as células que se desenvolvem em óvulos e espermatozoides são chamadas de células germinativas) ou mutação hereditária. Acredita-se que as mutações herdadas são a causa direta de apenas uma pequena fração dos cânceres.

• Mutação Adquirida - Não está presente no zigoto, mas é "adquirida” em algum momento da vida. Ocorre em uma célula e em seguida é transmitida a quaisquer novas células que são a sucessão da original. Este tipo de mutação não está presente no óvulo ou espermatozoide que formou o feto, de modo que não pode ser transmitida à próxima geração. Mutações adquiridas são muito mais comuns do que as mutações herdadas, e a maioria dos cânceres é causado por essas mutações. Este tipo de mutação é também denominado esporádica ou somática.

Mutações e Câncer

Especialistas concordam que é preciso mais do que uma mutação em uma célula para que o câncer ocorra. Quando alguém herda uma cópia anormal do gene, isso torna mais fácil (e rápido) que diversas mutações ocorram para que a célula se torne cancerígena. É por isso que os cânceres herdados tendem a ocorrer mais cedo na vida do que mutações adquiridas do mesmo tipo que não tem essa característica.

Ainda, se você nasceu com genes saudáveis, alguns deles podem mutar ao longo de sua vida. Estas mutações adquiridas causam a maioria dos casos de câncer. Algumas  dessas mutações podem ser provocadas por elementos aos quais estamos expostos no ambiente, incluindo dieta, radiação, hormônios e fumaça de cigarro, outras não têm uma causa clara e parecem ocorrer aleatoriamente quando as células se dividem. Quando ocorre o sinal para uma célula se dividir e se tornar duas novas células, todo o seu DNA deve ser copiado. Com tanta informação no DNA, às vezes acontecem erros na nova cópia (como erros de digitação), ocasionando mutações no DNA. Toda vez que uma célula se divide, é uma nova oportunidade para que ocorram mutações. O número de mutações aumenta com o tempo, por isso temos maior risco de câncer à medida em que envelhecemos.

É importante entender que mutações genéticas acontecem nas nossas células o tempo todo. Geralmente, a célula detecta a alteração e a repara. Se isso não acontecer, ela sinalizará que irá morrer em um processo denominado apoptose. Mas, se a célula não morrer e a mutação não for reparada, pode levar ao desenvolvimento de um câncer. Isso é mais provável ocorrer se a mutação afeta um gene envolvido com a divisão celular ou um gene que normalmente faz com que uma célula defeituosa morra. Algumas pessoas têm um alto risco de desenvolver câncer por herdarem mutações em determinados genes.

Penetrância

Para genes dominantes e mutações, o termo penetrância é usado para indicar a proporção daqueles que transportam uma mutação que terão o traço, síndrome ou doença. Se todas as pessoas que herdam a mutação tem a doença, é denominada de penetrância completa. Se nem todas as pessoas que têm a mutação contraem a doença, é chamada de penetrância incompleta. Em geral, as mutações herdadas que provocam câncer têm penetrância incompleta, o que significa que não são todos os indivíduos com a mutação que irão ter câncer. Na verdade, em parte isso acontece porque, embora a pessoa tenha uma mutação numa cópia do gene, é necessário adquirir pelo menos mais uma mutação para o gene parar de funcionar completamente e ocorrer o câncer. Uma vez que nem todos terão a segunda mutação, nem todos terão câncer.

• Alta x Baixa Penetrância

Mutações genéticas podem provocar grandes mudanças na função de um gene. Elas podem até mesmo fazer com que a cópia do gene pare de funcionar completamente. Quando uma mutação hereditária tem um grande efeito na função de um gene a ponto de causar uma doença ou uma alteração perceptível na maioria das pessoas que a têm, essa mutação é chamada de "alta penetrância."

Mutações de alta penetrância nos genes suscetíveis ao câncer podem levar muitos indivíduos de uma mesma família a terem determinados tipos de câncer, o que seria uma síndrome do câncer familiar. Acredita-se que esta situação cause somente uma pequena porcentagem dos cânceres hereditários. Por exemplo, apenas 20% dos cânceres de mama que ocorrem numa mesma família sejam devido a mutações de alta penetrância nos genes BRCA1 e BRCA2.  

No entanto, algumas mutações hereditárias não parecem afetar a função dos genes e muitas vezes não provocam alterações evidentes. Estas mutações são chamadas de baixa penetrância, e podem afetar o risco de câncer através de efeitos sutis em determinados elementos, como os níveis hormonais ou metabolismo, que interagem com fatores de risco para a doença. Acredita-se que as mutações de baixa penetrância, juntamente com variantes genéticas são responsáveis pela maior parte do risco de câncer familiar

Variantes Genéticas

Os indivíduos também podem ter diferentes versões de genes que não são mutações. Diferenças comuns nos genes são denominadas variantes. Essas versões são herdadas e estão presentes em todas as células do corpo. O tipo mais comum de gene variante envolve uma mudança em apenas uma base (nucleotídeo) de um gene. É o chamado polimorfismo de nucleotídeo único. Estima-se que existam milhões de polimorfismos presentes no DNA de cada pessoa. Outros tipos de variantes são menos comuns. Muitos genes contêm sequências de bases que se repetem várias vezes. Um tipo comum de variante envolve uma mudança no número dessas repetições.

Aparentemente algumas variantes não produzem nenhum efeito sobre a função do gene. Outras tendem a influenciar a função dos genes de uma forma sutil, tornando-os mais ou menos ativos. Estas mudanças não causam diretamente o câncer, mas podem fazer com que o indivíduo seja mais propenso a desenvolver a doença. Por exemplo, algumas variantes afetam os níveis de estrogênio e progesterona, o que pode aumentar o risco de câncer de endométrio e de mama. Outros podem afetar a eliminação de toxinas da fumaça do cigarro, fazendo com que uma pessoa tenha mais probabilidade de desenvolver câncer de pulmão e outros tipos. Variantes genéticas, também, podem ter um papel importante em doenças que impactam o risco de câncer, como diabetes e obesidade.

Variantes e mutações de baixa penetrância podem ser similares. A principal diferença entre as duas é a frequência com que ocorrem. Mutações são raras, enquanto variantes no gene são mais comuns.

Ainda assim, como essas variantes são mais comuns e alguém pode ter muitas delas, seu efeito pode ser somatório. Estudos mostraram que essas variantes podem influenciar o risco de câncer e, juntamente com as mutações de baixa penetrância, podem ser responsáveis por uma grande parte dos fatores de risco de câncer hereditário.

Outras maneiras das Células alterarem os Genes e sua Atividade

Apesar de todas as células do corpo conterem os mesmos genes (e DNA), suas atividades são diferentes. Alguns genes podem estar ativos em alguns momentos e inativos em outros. Neste caso, ligar e desligar os genes não está baseado em alterações na sequência do DNA (como mutações), mas sim, por outro meio, denominado alterações epigenéticas.

Metilação do DNA - Na alteração epigenética, uma molécula de um grupo metila está ligada a certos nucleotídeos. Isto altera a estrutura do DNA para que o gene não possa iniciar o processo de produção da proteína para a qual está codificada (este processo é chamado de transcrição). Isto basicamente desliga o gene. Em algumas pessoas com uma mutação numa cópia de um gene suscetível de câncer, a outra cópia do gene torna-se inativa não por mutação, mas por metilação.

Modificação da Histona - Cromossomos são feitos com DNA envolvido em torno de proteínas denominadas histonas, que podem ser modificadas pela adição (ou subtração) de um grupo acetila. A adição de grupos acetila (acetilação) pode ativar (ligar) essa parte do cromossomo, enquanto a ausência (deacetilação) pode desativá-lo (desligá-lo). Outra função da metilação é a ativação e desativação de partes de cromossomos. As histonas também podem ser modificadas adicionando ou subtraindo grupos metilo (metilação e demetilação). Embora a modificação anormal da histona não é causa conhecida de câncer, drogas que alteram essa modificação podem ajudar no tratamento da doença, ligando genes que ajudam no controle do crescimento e divisão celular.

Interferência no RNA - O RNA (ácido ribonucleico) é importante para as células, como a etapa intermediária que permite que os genes codifiquem proteínas. Mas, algumas formas pequenas de RNA podem interferir na expressão gênica por se anexar a outros segmentos de RNA, ou até mesmo afetando histonas ou o próprio DNA. Medicamentos são desenvolvidos para atuar em genes anormais de células cancerosas através de interferência no RNA.