Contribuição do Oncoguia à consulta pública sobre Câncer de Mama
O INSTITUTO ONCOGUIA, associação sem fins lucrativos qualificada como organização da sociedade civil de interesse público (OSCIP), comprometida com a defesa e a garantia dos direitos dos pacientes com câncer, bem como promover o acesso do cidadão à informação, prevenção, diagnóstico e tratamento, tendo como missão ajudar o paciente com câncer a viver melhor, com sede na Alameda Lorena, 131, conj. 116, Jardins, CEP 01424-000, São Paulo/SP, inscrita no CNPJ/MF sob o nº 11.417.283/0001-98, vem, por meio da análise criteriosa de seu Comitê Científico e Jurídico, apresentar sua contribuição à Consulta Pública nº 20/2014 da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS/MS) sobre a minuta de Portaria que aprova o texto das "Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas - Carcinoma de Mama".
Caros senhores, seguem nossos comentários e sugestões de modificações no DDT:
6 Opções Terapêuticas:
Na segunda linha sugerimos trocar "tratamento medicamentoso sistêmico (quimioterapia)” POR "tratamento medicamentoso sistêmico (hormonioterapia, terapia anti-Her2 e/ou quimioterapia)”.
No parágrafo "Quando o status do Her-2...” está sendo exigida confirmação por teste molecular mesmo quando a imunohistoquímica apresenta 3+. Não existe absolutamente nenhum artigo ou revisão sistemática publicada que exija esta confirmação (tanto é que não foi sequer dada uma referência nesta DDT). Esta exigência não faz sentido, encarece o processo diagnóstico, dificulta a logística (nem todo laboratório consegue realizar FISH com qualidade) e não tem embasamento científico. Sugerimos manter a confirmação com técnica molecular apenas para Her-2 ++ (duas cruzes) por IHQ, como feito no resto do mundo e na saúde suplementar no Brasil. (Referência: Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update).
6.1.1 Cirurgia da Mama:
No sétimo parágrafo "A definição de adequadas margens…” cita necessidade de 1mm, com base em artigo de 1998. Isto mudou. Isto não está de acordo com diretrizes atuais, que exigem apenas negatividade das margens, sem especificar quanto de tecido normal é necessário nestas margens. (Referência: Margins for Breast-Conserving Surgery With Whole-Breast Irradiation in Stage I and II Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the Society of Surgical Oncology/American Society for Radiation Oncology Consensus Guideline).
6.3.1 Quimioterapia Adjuvante: no 16º parágrafo, sugerimos trocar a frase "O tempo para início da quimioterapia deve ser inferior a 12 semanas” por "O tempo para início da quimioterapia deve ser inferior a 8 semanas para tumores triplo negativos e para tumores Her-2 positivos, e inferior a 12 semanas para o restante”. Baseamos esta sugestão no mais recente e referenciado artigo sobre o assunto. (Referência: Gagliato DDM, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al. (2014) Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J ClinOncol 32:735–744).
Na Tabela 2, acrescentaria, para doença Her-2 positiva, a opção de Trastuzumabe associado a Taxol semanal por 12 semanas, seguido de trastuzumabe para completar UM ANO de tratamento. Esta opção se aplica a mulheres com tumores <3cm, N0, de acordo com o estudo de fase II com mais de 400 pacientes, que demonstrou excelente sobrevida livre de recidiva e sobrevida global. Este esquema pouparia as mulheres do uso de antraciclina. (Referência: A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC)).
No ítem explicativo ***ADJUVANTE, logo abaixo da Tabela 2, constam recomendações para três possibilidades de Trastuzumabe. Embora exista um único estudo sugerindo benefício com 9 semanas de tratamento, e apesar do estudo que compara 6 meses vs 12 meses não ter conseguido provar que 6 meses é equivalente a 12 meses de Trastuzumabe, esta diretriz cita todas as opções como se fossem iguais em eficácia. Para a comunidade científica internacional, assim como para a ANVISA e ANS, o padrão de tratamento é de 52 semanas de Trastuzumabe. Consideramos que esta deve ser a duração do tratamento adjuvante padrão. A única motivação paraque não seja recomendado UM ANO de Trastuzumabe adjuvante é seu custo. Se esta for a decisão da CONITEC, tem de ficar explicito que a recomendação de qualquer duração diferente de 52 semanas é estritamente decorrente de questões de custo.
6.3.3 Quimioterapia Paliativa
No nono parágrafo, iniciando por "Os inibidores da aromatase, quando comparados...” sugerimos retirar como opção de hormonioterapia a dosagem de 250mg de Fulvestranto, já que ela é inferior à dose de 500mg, que está contida nesta Diretriz. Deixa de fazer qualquer sentido dar uma subdose.
Após a frase "Na falha a inibidor não esteroidal (anastrazol ou Letrozol)....”, consideramos que cabe um parágrafo relativo à medicação Everolimus. Everolimus, um inibidor de mTOR, foi aprovado pelo FDA, pelo EMEA e pela ANVISA para uso em câncer de mama, para mulheres cujo tumor é receptor hormonal positivo, e que já tenham usado uma linha de tratamento hormonal com inibidor de aromatase. Esta aprovação se baseou nos resultados do estudo BOLERO. A primeira publicação (Baselga et al, N Eng J Med 2011) relativa à primeira análise interina, mostrou que a associação de Everolimus com Exemestano, comparativamente com Exemestano e placebo elevou de 2,8 meses para 6,9 meses a sobrevida livre de progressão. Com base nestes resultados, Everolimus recebeu registro por diversas agências reguladoras e passou a ser utilizado inclusive no Brasil. Os resultados da sobrevida global (objetivo secundário) somente ficaram maduros recentemente. A atualização dos dados do estudo mostrou que a sobrevida global foi de 31 meses (variando de 28 a 34 meses, IC 95%) no braço com Everolimus, versus 26,6 meses (22,6-33,1, IC 95%) no braço placebo. Apesar da significância clínica desta diferença, ela não foi estatisticamente significativa. Não há, assim, comprovação de ganho de sobrevida. O objetivo primário do estudo, sobrevida livre de progressão, foi atingido, com ganho de 4,6 meses. (Piccart et al, AnnalsofOncology, 2014).
No 12º parágrafo, referente ao tratamento da doença Her-2 positiva metastática, esta DDT sugere que "As pacientes com doença HER-2 positivo e receptor hormonal positivo que apresentem doença metastática em ossos e partesmoles ou que não estejam em risco de vida iminente (indicação formal de quimioterapia) podem ser tratadas da mesma forma que aspacientes HER-2 negativas”. Esta colocação, no ano de 2014, é completamente equivocada. A DDT não diz nada sobre aquelas outras mulheres com câncer Her-2 positivo e que sim estejam sob risco de morte iminente. TODA paciente com câncer metastático Her2+ DEVE RECEBER terapia anti-Her2 como parte do tratamento. A terapia anti-Her2 pode ser associada àhormonioterapia em casos com doença mais insidiosa e sem risco de vida iminente, ou deve ser associada à quimioterapia. Terapia anti-Her2 associado à quimioterapia AUMENTA significativamente a sobrevida global! A frase seguinte "Os dados disponíveis não foram considerados suficientes para justificar a incorporação do trastuzumabepara a poliquimioterapia ou monoterapia do carcinoma de mama avançado” é absolutamente inaceitável à luz do conhecimento atual. Nos dois estudos que compararam Quimioterapia com Quimioterapia+Trastuzumabe, houve aumento de sobrevida global.No estudo HO648g, Smith demonstrou aumento de 18,4 para 22,1 meses, enquanto no estudo M7701,Martydemonstrou um aumento de sobrevida de 22,7 meses para 31,2 meses graças ao Trastuzumabe. Ou seja, quimioterapia sozinha proporciona sobrevida global mediana de 18 a 22 meses apenas. A partir destes estudos a comunidade científica internacional passou a considerar antiético fazer novos estudos sem terapia anti-Her2. TODOS os estudos subsequentes incorporam terapia anti Her-2 no braço controle, e passam a estudar adição de novos quimioterápicos ou de uma segunda droga anti-Her2. Estes estudos subsequentes mostram o braço controle, com Taxano e Trastuzumabe, atingindo sobrevidas superiores a 30 meses (estudo BCIRG 007, Valeroet al, 2010; estudo US Oncology, Pegram et al, 2007; estudo HERNATA, Andersson et al, 2010).
Mais recentemente, foram apresentados os dados finais de sobrevida global do estudo CLEOPATRA. Assim, a frase desta DDT "...O estudo CLEOPATRA avaliou a adição de pertuzumabe ao esquema de primeira linha em pacientes com câncer de mama metastático tratados com trastuzumabe e docetaxel. A avaliação de SG demonstrou um benefício de sobrevida de 37,6 meses (95% CI 34.3-NE [não podendo ser estimado]) no grupo placebo e ainda não alcançado (95% CI 42.4-NE) no grupo pertuzumabe (hazardratio 0.66, 95% CI 0,52-0,84; p=0,0008)” está desatualizada. É inaceitável uma publicação de DDT que já esteja desatualizada quando da publicação. Nos dados apresentados na análise final do estudo CLEOPATRA (Referência: https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/itinerary/478/2014-09-28#9f9n02vU), a mediana de sobrevida das mulheres que receberam o padrão de tratamento (Docetaxel e Trastuzumabe) foi de 40,8 meses. Já as mulheres que receberam também a medicação Pertuzumabe, tiveram uma mediana de sobrevida de 56,5 meses. Ou seja, a adição do Pertuzumabe ao Trastuzumabe e Docetaxel proporcionou 15,7 meses a mais de vida a estas mulheres. O tratamento não trouxe aumento nas toxicidades, e foi extremamente bem tolerado. Se compararmos então estes 56 meses de sobrevida mediana com o que está sendo oferecido com o tratamento padrão do SUS (quimioterapia apenas, 22 meses de sobrevida mediana de acordo com o melhor estudo dos avaliados pela CONITEC em sua negativa), fica ainda mais patente e inaceitável que não estejamos oferecendo a pacientes com câncer metastático Her2+ um tratamento minimamente adequado, que obrigatoriamente deveria incluir terapia anti-Her2. Com registro na ANVISA (que avalia segurança e eficácia), Pertuzumabe e T-DM1 (com base no estudo EMILIA, Verma et al, N Eng J Med 2012)já estão sendo usados no tratamento na Saúde Suplementar, seguindo diretrizes internacionalmente aceitas (Giordano et al, J ClinOncol 2014). Estas mulheres viverão quase 3 anos A MAIS que as tratadas no SUS se a CONIEC não incorporar terapia anti-Her2 para o tratamento de doença metastática!
Em face do imenso avanço em termos de sobrevida global proporcionado pela adição do Pertuzumabe, assim como do avanço significativo com baixíssima toxicidade proporcionados pelo T-DM1 (aumento de Sobrevida Global de 6,4 meses com Capecitabina e Lapatinibe para 9,6 meses com T-DM1, Verma et al, N Eng J Med 2012), o Instituto Oncoguia defende que seja quebrado um paradigma e feita uma tentativa inovadora para proporcionar o melhor tratamento para as pacientes com câncer Her2+. A sugestão é que seja negociada com os fabricantes das terapias anti-Her2 a "disponibilização do melhor tratamento sequencial de terapias anti-Her2” para mulheres no SUS. Ou seja, que Trastuzumabe, Pertuzumabe e T-DM1 sejam disponibilizadas no SUS, na dependência da situação clínica da paciente, fazendo parte de um "pacote de tratamento anti-Her2”. Mulheres comdoença localizada receberia Trastuzumabe na neoadjuvância ou adjuvância. Mulheres com doença metastática receberiam Trastuzumabe e Pertuzumabe em primeira linha de tratamento da doença metastática, e T-DM1 na segunda linha de tratamento da doença metastática.
Na eventualidade desta tentativa de oferecer o melhor tratamento para as pacientes ser economicamente inviável (e aqui entra uma grande responsabilidade do fabricante), que seja garantida a incorporação do Trastuzumabe para primeira e segunda linhas de terapia na doença metastática, em associação com quimioterapia ou hormonioterapia, mantendo-se as indicações de neoadjuvância e adjuvância como discutido na DDT. Além disso, o Instituto Oncoguia defende que Lapatinibe, uma terapia anti-Her2 oral, utilizada no Brasil desde 2007, seja também disponibilizada no SUS, seja para uma terceira linha de tratamento, seja para a eventualidade da não disponibilização do T-DM1 em segunda linha(Geyer et al, N Eng J Med 2006).
Caros senhores, seguem nossos comentários e sugestões de modificações no DDT:
6 Opções Terapêuticas:
Na segunda linha sugerimos trocar "tratamento medicamentoso sistêmico (quimioterapia)” POR "tratamento medicamentoso sistêmico (hormonioterapia, terapia anti-Her2 e/ou quimioterapia)”.
No parágrafo "Quando o status do Her-2...” está sendo exigida confirmação por teste molecular mesmo quando a imunohistoquímica apresenta 3+. Não existe absolutamente nenhum artigo ou revisão sistemática publicada que exija esta confirmação (tanto é que não foi sequer dada uma referência nesta DDT). Esta exigência não faz sentido, encarece o processo diagnóstico, dificulta a logística (nem todo laboratório consegue realizar FISH com qualidade) e não tem embasamento científico. Sugerimos manter a confirmação com técnica molecular apenas para Her-2 ++ (duas cruzes) por IHQ, como feito no resto do mundo e na saúde suplementar no Brasil. (Referência: Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update).
6.1.1 Cirurgia da Mama:
No sétimo parágrafo "A definição de adequadas margens…” cita necessidade de 1mm, com base em artigo de 1998. Isto mudou. Isto não está de acordo com diretrizes atuais, que exigem apenas negatividade das margens, sem especificar quanto de tecido normal é necessário nestas margens. (Referência: Margins for Breast-Conserving Surgery With Whole-Breast Irradiation in Stage I and II Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the Society of Surgical Oncology/American Society for Radiation Oncology Consensus Guideline).
6.3.1 Quimioterapia Adjuvante: no 16º parágrafo, sugerimos trocar a frase "O tempo para início da quimioterapia deve ser inferior a 12 semanas” por "O tempo para início da quimioterapia deve ser inferior a 8 semanas para tumores triplo negativos e para tumores Her-2 positivos, e inferior a 12 semanas para o restante”. Baseamos esta sugestão no mais recente e referenciado artigo sobre o assunto. (Referência: Gagliato DDM, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al. (2014) Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J ClinOncol 32:735–744).
Na Tabela 2, acrescentaria, para doença Her-2 positiva, a opção de Trastuzumabe associado a Taxol semanal por 12 semanas, seguido de trastuzumabe para completar UM ANO de tratamento. Esta opção se aplica a mulheres com tumores <3cm, N0, de acordo com o estudo de fase II com mais de 400 pacientes, que demonstrou excelente sobrevida livre de recidiva e sobrevida global. Este esquema pouparia as mulheres do uso de antraciclina. (Referência: A phase II study of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H) (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC)).
No ítem explicativo ***ADJUVANTE, logo abaixo da Tabela 2, constam recomendações para três possibilidades de Trastuzumabe. Embora exista um único estudo sugerindo benefício com 9 semanas de tratamento, e apesar do estudo que compara 6 meses vs 12 meses não ter conseguido provar que 6 meses é equivalente a 12 meses de Trastuzumabe, esta diretriz cita todas as opções como se fossem iguais em eficácia. Para a comunidade científica internacional, assim como para a ANVISA e ANS, o padrão de tratamento é de 52 semanas de Trastuzumabe. Consideramos que esta deve ser a duração do tratamento adjuvante padrão. A única motivação paraque não seja recomendado UM ANO de Trastuzumabe adjuvante é seu custo. Se esta for a decisão da CONITEC, tem de ficar explicito que a recomendação de qualquer duração diferente de 52 semanas é estritamente decorrente de questões de custo.
6.3.3 Quimioterapia Paliativa
No nono parágrafo, iniciando por "Os inibidores da aromatase, quando comparados...” sugerimos retirar como opção de hormonioterapia a dosagem de 250mg de Fulvestranto, já que ela é inferior à dose de 500mg, que está contida nesta Diretriz. Deixa de fazer qualquer sentido dar uma subdose.
Após a frase "Na falha a inibidor não esteroidal (anastrazol ou Letrozol)....”, consideramos que cabe um parágrafo relativo à medicação Everolimus. Everolimus, um inibidor de mTOR, foi aprovado pelo FDA, pelo EMEA e pela ANVISA para uso em câncer de mama, para mulheres cujo tumor é receptor hormonal positivo, e que já tenham usado uma linha de tratamento hormonal com inibidor de aromatase. Esta aprovação se baseou nos resultados do estudo BOLERO. A primeira publicação (Baselga et al, N Eng J Med 2011) relativa à primeira análise interina, mostrou que a associação de Everolimus com Exemestano, comparativamente com Exemestano e placebo elevou de 2,8 meses para 6,9 meses a sobrevida livre de progressão. Com base nestes resultados, Everolimus recebeu registro por diversas agências reguladoras e passou a ser utilizado inclusive no Brasil. Os resultados da sobrevida global (objetivo secundário) somente ficaram maduros recentemente. A atualização dos dados do estudo mostrou que a sobrevida global foi de 31 meses (variando de 28 a 34 meses, IC 95%) no braço com Everolimus, versus 26,6 meses (22,6-33,1, IC 95%) no braço placebo. Apesar da significância clínica desta diferença, ela não foi estatisticamente significativa. Não há, assim, comprovação de ganho de sobrevida. O objetivo primário do estudo, sobrevida livre de progressão, foi atingido, com ganho de 4,6 meses. (Piccart et al, AnnalsofOncology, 2014).
No 12º parágrafo, referente ao tratamento da doença Her-2 positiva metastática, esta DDT sugere que "As pacientes com doença HER-2 positivo e receptor hormonal positivo que apresentem doença metastática em ossos e partesmoles ou que não estejam em risco de vida iminente (indicação formal de quimioterapia) podem ser tratadas da mesma forma que aspacientes HER-2 negativas”. Esta colocação, no ano de 2014, é completamente equivocada. A DDT não diz nada sobre aquelas outras mulheres com câncer Her-2 positivo e que sim estejam sob risco de morte iminente. TODA paciente com câncer metastático Her2+ DEVE RECEBER terapia anti-Her2 como parte do tratamento. A terapia anti-Her2 pode ser associada àhormonioterapia em casos com doença mais insidiosa e sem risco de vida iminente, ou deve ser associada à quimioterapia. Terapia anti-Her2 associado à quimioterapia AUMENTA significativamente a sobrevida global! A frase seguinte "Os dados disponíveis não foram considerados suficientes para justificar a incorporação do trastuzumabepara a poliquimioterapia ou monoterapia do carcinoma de mama avançado” é absolutamente inaceitável à luz do conhecimento atual. Nos dois estudos que compararam Quimioterapia com Quimioterapia+Trastuzumabe, houve aumento de sobrevida global.No estudo HO648g, Smith demonstrou aumento de 18,4 para 22,1 meses, enquanto no estudo M7701,Martydemonstrou um aumento de sobrevida de 22,7 meses para 31,2 meses graças ao Trastuzumabe. Ou seja, quimioterapia sozinha proporciona sobrevida global mediana de 18 a 22 meses apenas. A partir destes estudos a comunidade científica internacional passou a considerar antiético fazer novos estudos sem terapia anti-Her2. TODOS os estudos subsequentes incorporam terapia anti Her-2 no braço controle, e passam a estudar adição de novos quimioterápicos ou de uma segunda droga anti-Her2. Estes estudos subsequentes mostram o braço controle, com Taxano e Trastuzumabe, atingindo sobrevidas superiores a 30 meses (estudo BCIRG 007, Valeroet al, 2010; estudo US Oncology, Pegram et al, 2007; estudo HERNATA, Andersson et al, 2010).
Mais recentemente, foram apresentados os dados finais de sobrevida global do estudo CLEOPATRA. Assim, a frase desta DDT "...O estudo CLEOPATRA avaliou a adição de pertuzumabe ao esquema de primeira linha em pacientes com câncer de mama metastático tratados com trastuzumabe e docetaxel. A avaliação de SG demonstrou um benefício de sobrevida de 37,6 meses (95% CI 34.3-NE [não podendo ser estimado]) no grupo placebo e ainda não alcançado (95% CI 42.4-NE) no grupo pertuzumabe (hazardratio 0.66, 95% CI 0,52-0,84; p=0,0008)” está desatualizada. É inaceitável uma publicação de DDT que já esteja desatualizada quando da publicação. Nos dados apresentados na análise final do estudo CLEOPATRA (Referência: https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/itinerary/478/2014-09-28#9f9n02vU), a mediana de sobrevida das mulheres que receberam o padrão de tratamento (Docetaxel e Trastuzumabe) foi de 40,8 meses. Já as mulheres que receberam também a medicação Pertuzumabe, tiveram uma mediana de sobrevida de 56,5 meses. Ou seja, a adição do Pertuzumabe ao Trastuzumabe e Docetaxel proporcionou 15,7 meses a mais de vida a estas mulheres. O tratamento não trouxe aumento nas toxicidades, e foi extremamente bem tolerado. Se compararmos então estes 56 meses de sobrevida mediana com o que está sendo oferecido com o tratamento padrão do SUS (quimioterapia apenas, 22 meses de sobrevida mediana de acordo com o melhor estudo dos avaliados pela CONITEC em sua negativa), fica ainda mais patente e inaceitável que não estejamos oferecendo a pacientes com câncer metastático Her2+ um tratamento minimamente adequado, que obrigatoriamente deveria incluir terapia anti-Her2. Com registro na ANVISA (que avalia segurança e eficácia), Pertuzumabe e T-DM1 (com base no estudo EMILIA, Verma et al, N Eng J Med 2012)já estão sendo usados no tratamento na Saúde Suplementar, seguindo diretrizes internacionalmente aceitas (Giordano et al, J ClinOncol 2014). Estas mulheres viverão quase 3 anos A MAIS que as tratadas no SUS se a CONIEC não incorporar terapia anti-Her2 para o tratamento de doença metastática!
Em face do imenso avanço em termos de sobrevida global proporcionado pela adição do Pertuzumabe, assim como do avanço significativo com baixíssima toxicidade proporcionados pelo T-DM1 (aumento de Sobrevida Global de 6,4 meses com Capecitabina e Lapatinibe para 9,6 meses com T-DM1, Verma et al, N Eng J Med 2012), o Instituto Oncoguia defende que seja quebrado um paradigma e feita uma tentativa inovadora para proporcionar o melhor tratamento para as pacientes com câncer Her2+. A sugestão é que seja negociada com os fabricantes das terapias anti-Her2 a "disponibilização do melhor tratamento sequencial de terapias anti-Her2” para mulheres no SUS. Ou seja, que Trastuzumabe, Pertuzumabe e T-DM1 sejam disponibilizadas no SUS, na dependência da situação clínica da paciente, fazendo parte de um "pacote de tratamento anti-Her2”. Mulheres comdoença localizada receberia Trastuzumabe na neoadjuvância ou adjuvância. Mulheres com doença metastática receberiam Trastuzumabe e Pertuzumabe em primeira linha de tratamento da doença metastática, e T-DM1 na segunda linha de tratamento da doença metastática.
Na eventualidade desta tentativa de oferecer o melhor tratamento para as pacientes ser economicamente inviável (e aqui entra uma grande responsabilidade do fabricante), que seja garantida a incorporação do Trastuzumabe para primeira e segunda linhas de terapia na doença metastática, em associação com quimioterapia ou hormonioterapia, mantendo-se as indicações de neoadjuvância e adjuvância como discutido na DDT. Além disso, o Instituto Oncoguia defende que Lapatinibe, uma terapia anti-Her2 oral, utilizada no Brasil desde 2007, seja também disponibilizada no SUS, seja para uma terceira linha de tratamento, seja para a eventualidade da não disponibilização do T-DM1 em segunda linha(Geyer et al, N Eng J Med 2006).