Ministério aprova as diretrizes clínicas para o câncer de mama

O que houve?
 
O Ministério da Saúde publicou em 01/02 no Diário Oficial da União a Portaria Conjunta n° 4, de 23 de janeiro de 2018, que aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama.
 
Tais diretrizes contêm o conceito geral do carcinoma de mama, critérios de diagnóstico, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, sendo de caráter nacional e devendo ser utilizadas pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.
 
Ficou mantido na tabela de procedimentos, medicamentos, órteses/próteses e materiais especiais do SUS o procedimento 03.04.04.019-3 - Hormonioterapia do carcinoma de mama em estádio III (Prévia).
 
Foram incluídos no protocolo o procedimento de poliquimioterapia do carcinoma de mama her-2 positivo - 1ª linha (03.04.02.041-9) e o procedimento monoquimioterapia do carcinoma de mama her-2 positivo - 1ª linha (03.04.02.042-7).
 
No entanto, algumas considerações a respeito da norma se fazem necessárias:
 

• Na descrição do primeiro item mencionado, consta o seguinte teor: poliquimioterapia paliativa do carcinoma de mama HER-2 positivo metastático para víscera (exceto cérebro) com exame imunohistoquímico de 2 ou 3 cruzes confirmado por exame molecular. Excludente com os procedimentos 03.04.02.013-3 - Quimioterapia do carcinoma de mama avançado -1ª linha, 03.04.02.034-6 - Hormonioterapia do carcinoma de mama avançado - 1ª linha e 03.04.02.042-7 - Monoquimioterapia do carcinoma de mama HER-2 positivo – 1ª linha. Obs.: consideramos que a restrição a casos com metástase viscerais não tem embasamento na literatura científica. A exclusão de tratamento com trastuzumabe para pacientes com metástases cerebrais também não encontra respaldo científico. Tanto em casos de metástases ósseas quanto em casos de metástases cerebrais pode ser necessária poliquimioterapia junto com terapia anti Her2.

• Na descrição do segundo item mencionado consta o seguinte teor; Monoquimioterapia paliativa do carcinoma de mama HER-2 positivo metastático para víscera (exceto cérebro) com exame imuno-histoquímico de 2 ou 3 cruzes confirmado por exame molecular. Excludente com os procedimentos 03.04.02.013-3 - Quimioterapia do carcinoma de mama avançado -1ª linha, 03.04.02.034-6 - Hormonioterapia do carcinoma de mama avançado - 1ª linha e 03.04.02.041-9 - Poliquimioterapia do carcinoma de mama HER-2 positivo – 1ª linha. Obs.: entendemos não haver sentido oferecer o tratamento a quem tem metástases viscerais apenas, nem restringir de quem tem metástases cerebrais. Tanto em casos de metástases ósseas quanto em casos de metástases cerebrais pode ser necessária monoquimioterapia junto com terapia anti Her2.

• A norma diz que "nos casos em que o exame imuno-histoquímico tiver resultado de três cruzes, será necessária a demonstração, em um prazo de até 3 meses do início de quimioterapia com trastuzumabe, de confirmação da superexpressão HER-2 por técnica molecular com resultado (razão de amplificação) maior que 2 (dois), para autorização da continuidade dessa quimioterapia. Obs.: entendemos que esta previsão contraria diretrizes de todos os países e todas as sociedades de patologia, oncologia, inclusive da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC). Em caso de a imunohistoquímica indicar três cruzes, não deveria ser necessária a realização de Her2 por técnica molecular.

 
Sobre as diretrizes atualizadas, fazemos as seguintes considerações:
 

• O tipo histopatológico invasivo mais comum (observado em mais de 90% dos casos) é o carcinoma ductal infiltrante (CDI) e o segundo mais comum (em 5% a 10% dos casos), o carcinoma lobular infiltrante (CLI). Estas Diretrizes referem-se a estes dois tipos, sendo o termo Câncer de Mama utilizado como seus sinônimos. Obs.: esta nomenclatura esta ultrapassada. Fala-se hoje em carcinoma invasivo SOE ao invés de carcinoma ductal infiltrante.

• A superexpressão do HER-2 deve ser demonstrada por exame por técnica molecular (FISH, CISH, SISHI, DISH) com resultado (razão de amplificação) maior que 2 (dois). O exame molecular está indicado para casos em que foi detectada por técnica imuno-histoquímica a expressão tumoral HER-2 em intensidade de duas ou de três cruzes, ou seja, não se indica para o resultado de 0/3 ou 1/3 cruzes. Obs.: entendemos que esta parte contraria todas as publicações internacionais.  Nenhuma diretriz no mundo propoe checar FISH se IHQ 3+.

• A supressão ovariana combinada ao uso de TMX na pré- menopausa não é preconizado nestas Diretrizes(24). Obs.: esta opção deve ser oferecida a pacientes de risco elevado, de acordo com estudos SOFT e TEXT, pois tem impacto em sobrevida global.

• Estudos estão em andamento para avaliar a combinação de IA e ablação ovariana na pré-menopausa. Obs.: estes estudos já tem resultados e os resultados ditam que deve ser uma opção de tratamento pois é o que protege de maneira mais significativa estas pacientes de recidiva e morte por câncer de mama.

• Esquema abreviado (concomitante à quimioterapia com docetaxel ou vinorelbina): dose inicial de 4 mg/Kg, IV, em 1 hora e doses subsequentes de 2 mg//Kg, IV, em 30 minutos, semanalmente durante 8 semanas, total de 9 semanas de tratamento. Esquema estendido de 26 semanas (início concomitante à quimioterapia com taxano): dose inicial de 8 mg/Kg, IV, em 1 hora e 8 doses subsequentes de 6 mg//Kg, IV, em 30 minutos, a cada 3 semanas. Obs.: estes esquemas abreviados e estendidos não são recomendados em nenhum país do mundo, são inferiores ao tratamento padrão por um ano. Devem ser considerados exceção.

• A hormonioterapia também pode ser usada como tratamento prévio de pacientes na pós-menopausa com tumor localmente avançado (estádio III), receptores hormonais positivos e HER-2 negativo, que não receberam quimioterapia prévia e que não preenchem critérios para receber quimioterapia ou quando não seja possível o seu uso. De acordo com estudos, os IA parecem ser superiores em relação à resposta clínica comparativamente ao tamoxifeno. O tempo de tratamento pode variar de 3 a 6 meses, não havendo dados de segurança suficientes para se indicar a hormonioterapia prévia em caso de pacientes em pré-menopausa. Obs.: consideramos que este período (3 a 6 meses) está equivocado. Neoadjuvância hormonal deve durar de 6 a 12 meses.

• Atualmente, dispõe-se de uma ampla variedade de antineoplásicos para tratamento hormonal do câncer de mama avançado. As principais manipulações hormonais utilizadas são o uso de medicamentos e a ooforectomia cirúrgica ou actínica (por radioterapia). Obs: consideramos a supressão actínica da função ovariana uma técnica já abandonada na literatura médica

• Outra opção para tratamento em segunda ou terceira linha é o fulvestranto em dose de 250mg mensal intramuscular. Obs.: a dose de 250mg não pode ser mais recomendada isso, já que se sabe que a dose com maior eficácia é a de 500mg IM. Oferecer 250mg é oferecer subdose, deve ser considerado um erro médico.

• A dose de 500 mg de Fulvestranto demonstrou melhor eficácia no estudo CONFIRM com sobrevida global de 26,4 meses para fulvestranto 500mg e 22,3 meses para 250mg (HR = 0,81; 95% IC = 0,69–0,96; nominal p = 0,02) e pode ser uma opção. Obs: consideramos que 500mg deve ser a dose padrão.

• Em pacientes com condições clínicas suficientes, a quimioterapia paliativa pode ser indicada no caso de progressão tumoral na vigência da terapia hormonal. A terapia citotóxica (quimioterapia) é um tratamento bastante utilizado no tratamento das pacientes com doença avançada, metastática ou recidivada, principalmente naquelas com receptores hormonais negativos ou com receptores hormonais positivos que se tornaram refratárias à hormonioterapia e ainda naquelas com doença visceral ou com doença agressiva. Os fármacos com maior atividade no câncer de mama avançado são os antracíclicos (doxorrubicina ou epirrubicina) e taxanos (paclitaxel, docetaxel), e outros agentes quimioterápicos possuem atividade em doença metastática, entre eles as capecitabina, gencitabina, metrotrexato, 5-fluorouracila, vinorelbina, vimblastina, mitomicina, etoposido, ciclofosfamida, cisplatina, irinotecano e outros quimioterápicos como ixabepilona, eribulina, nab-paclitaxel e doxorubicina lipossomal.(136- 147). A ixabepilona e nab-paclitaxel não são registrado no Brasil.  Obs.:  nab-paclitaxel está aprovado para câncer de pâncreas.

• Por mais duas vezes, a CONITEC analisou demandas apresentadas para a incorporação do trastuzumabe para tratamento do câncer de mama avançado, apontando fragilidades metodológicas dos relatórios apresentados e continuando a questionar sobre os locais das metástases dos casos incluídos nos estudos e os resultados obtidos por localização das metástases. Até que, em uma nova avaliação, recomendou a incorporação do trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, ficando nestas Diretrizes preconizada, em uso isolado ou associado, para a quimioterapia paliativa de 1ª linha de pacientes com carcinoma de mama com superexpressão de HER2 e metástase(s) visceral(ais) que não exclusivamente cerebral. Obs: mais um vez a CONITEC insiste em que apenas pacientes com metástases viscerais podem receber trastuzumabe. Isto não tem embasamento na literatura. Pacientes com metástases ósseas ou metástases em sistema nervoso central também se beneficiam.

• Para a poliquimioterapia paliativa, o trastuzumabe pode-se associar a paclitaxel, docetaxel, cisplatina, carboplatina, gencitabina, vinorelbina, capecitabina, 5-fluorouracila, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, metotrexato e outros antineoplásicos, compondo diferentes esquemas terapêuticos, inclusive aqueles preconizados nestas Diretrizes para a quimioterapia prévia e adjuvante. Obs.: consideramos que o ideal seria que o MS negociasse com o fabricante a formulação subcutânea, muito mais fácil de administrar, e 30% mais barata. Não se justifica, em havendo uma apresentação igualmente eficaz e bastante mais barata, que o MS não negocie esta troca.

• Assim, em virtude dos múltiplos medicamentos em estudo de segunda linha em investigação em tumores HER2 positivos em subgrupos distintos, deve-se aguardar a publicação de revisões sistemáticas com meta-análises a fim de se decidir sobre a melhor sequência de tratamento. Recente estudo de revisão sistemática e de análise econômica sobre o uso de trastuzumabe e de lapatinibe com IA concluiu que nenhuma das combinações é custo-efetiva em comparação com IA em monoterapia. Obs.: embora seja verdade que o melhor sequenciamento não é conhecido, seria um erro parar de bloquear o Her2.

• Em sua reunião ordinária de novembro de 2017, a CONITEC recomendou a incorporação do pertuzumabe associado ao trastuzumabe para a quimioterapia paliativa de 1ª linha de pacientes com carcinoma de mama com superexpressão de HER2 e metástase(s) visceral(ais) que não exclusivamente cerebral. Disponibilizado o Relatório Final dessa incorporação, impor-se-á nova atualização destas Diretrizes. Obs.: entendemos que esta exclusão de metástases não viscerais não tem embasamento científico.

 
E agora?
 
Esta portaria entra em vigor na data de sua publicação, com efeitos operacionais nos sistemas de informações do SUS para a competência seguinte à da sua publicação.