Pesquisa Clínica

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• Clinical Trials: NCT05111626

• Laboratório: .

Resumo do Estudo

• Objetivo: Avaliar a segurança e tolerabilidade de bemarituzumabe mais mFOLFOX6 e nivolumabe.

• Público-alvo: Participantes com câncer da junção gastroesofágica e gástrico avançado não tratado anteriormente com superexpressão de FGFR2b

• Tipo de estudo: Intervencional

• Fase do estudo: 1b/3

• Desenho do estudo: Este é um estudo de Fase 1b/3 duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico para avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia e farmacocinética de bemarituzumabe + mFOLFOX6 + nivolumabe versus placebo + mFOLFOX6 + nivolumabe. O estudo é composto por 2 partes, uma fase de adaptação de segurança (Parte 1) e uma fase randomizada de avaliação de eficácia (Parte 2). Os participantes podem ser incluídos em uma, mas não em ambas as partes. Parte 1: A Parte 1 do estudo avaliará a segurança e tolerabilidade de bemarituzumabe mais mFOLFOX6 e nivolumabe em participantes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançado. A dose inicial de bemarituzumabe é baseada na revisão de segurança disponível e dados de PK e eficácia provenientes dos estudos da monoterapia com bemarituzumabe e da combinação de bemarituzumabe mais mFOLFOX6 (FPA144-001, FPA144-004). A dose recomendada para a fase 2 de bemarituzumabe em combinação com mFOLFOX6 (avaliada no estudo FPA144-004) foi determinada como sendo de 15 mg/kg IV a cada duas semanas (1x/2Sem) com uma dose única de 7,5 mg/kg no dia 8 do primeiro ciclo. Esta é a dose inicial proposta de bemarituzumabe em combinação com mFOLFOX6 e nivolumabe. A avaliação tumoral referente à superexpressão de FGFR2b será avaliada retrospectivamente, e não é exigido que o resultado seja confirmado para inscrição. A parte 1 incluirá até aproximadamente 20 participantes. Os níveis de dose planejados são: - Nível de Dose 1a: bemarituzumabe em 15 mg/kg IV 1x/2Sem, com uma dose única de 7,5 mg/kg no dia 8 de cada ciclo - Nível de dose da fase 1b: bemarituzumabe em 15 mg/kg IV 1x/2Sem A parte 1 começará com o Nível de Dose 1a. O período de DLT do estudo é de 28 dias. Assim que 6 a 10 participantes incluídos em um determinado nível de dose forem acompanhados por segurança por 28 dias, uma reunião da Equipe de Análise de Nível de Dose (DLRT) será convocada. Dependendo dos dados de segurança observados, o seguinte pode ocorrer: (1) inclusão adicional para o Nível de Dose 1a; ou (2) escalonamento decrescente de dose para o Nível de Dose 1b; ou (3) início da Parte 2 do estudo. Um mínimo de 6 participantes deve ser tratado em um nível de dose sem apresentar mais de 33% de incidência de DLTs para a dose a ser declarada como a dose recomendada para a fase 3 (RP3D). Um nível de dose pode ser expandido em até 10 participantes para uma melhor compreensão do perfil de segurança da combinação. O escalonamento decrescente de dose ocorrerá quando uma incidência de DLT de 33% ou mais for observada, ou conforme aconselhamento pela DLRT. Um adicional de 3 a 6 participantes japoneses serão incluídos na Parte 1, seja como parte da avaliação do nível de dose inicial ou como complemento se uma RP3D tiver sido determinada. Os participantes japoneses podem ser incluídos na Parte 2 assim que a DLRT houver definido que a RP3D global é segura para os participantes japoneses. Parte 2: Esta é a fase randomizada, multicêntrica, duplo-cega e controlada por placebo do estudo para avaliar a eficácia e segurança de bemarituzumabe + mFOLFOX6 + nivolumabe versus placebo + mFOLFOX6 + nivolumabe em participantes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançado que expressa FGFR2b e que não receberam tratamento prévio para doença irressecável ou metastática. A superexpressão de FGFR2b será avaliada centralmente durante a pré-triagem por avaliação imunohistoquímica (IHC) em uma amostra tumoral de arquivo ou fresca (se for de arquivo, obtida com até 45 dias antes de entrar na pré-triagem. Após a confirmação central de FGFR2b, o período de triagem será de até 28 dias, após o qual os participantes elegíveis serão randomizados por meio de Tecnologia de Resposta Interativa (IRT) em uma proporção de 1:1 para receber: - Bemarituzumabe com mFOLFOX6 e nivolumabe - Placebo com mFOLFOX6 e nivolumabe

Critérios de Elegibilidade

Critérios de inclusão:

Parte 1 e Parte 2: Os participantes são elegíveis para a inclusão no estudo apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:
- O participante ter fornecido o consentimento livre e esclarecido antes de iniciar quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo
- Ter idade 18 anos (ou a maioridade legal do país, o que exigir mais idade)
- Ter adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica documentado histologicamente
- Doença que seja irressecável, localmente avançada ou metastática (não elegível para terapia curativa)
- Condição de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1
- Funcionamento de órgão adequado, conforme abaixo:
a. Contagem absoluta de neutrófilos 1,5 x 109/L
b. Contagem de plaquetas 100 x 109/L
c. Hemoglobina 9 g/dL
d. Aspartato aminotransferase (AST) e ALT < 5 x limite superior do normal)
e. LSN, se houver envolvimento hepático
f. Bilirrubina total < 2 x LSN, se houver envolvimento hepático; com exceção de participantes com doença de Gilbert
g. Apenas Parte 1: depuração de creatinina (CrCl) calculada ou medida de 50 mL/minuto, calculado usando a fórmula de Cockcroft e Gault (140 – Idade) × Massa (kg) / (72 × Creatinina mg/dL)
h. Apenas Parte 2: depuração de creatinina (CrCl) calculado ou medido de 30 mL/minuto, calculado usando a fórmula de Cockcroft e Gault (140 - Idade) × Massa (kg) / (72 × Creatinina mg/dL)
i. RNI ou tempo de protrombina (TP) < 1,5 × LSN, exceto para participantes administrando medicamentos para anticoagulação, que deverão estar em uma dose estável de terapia anticoagulantepor 6 semanas antes da inclusão.
- Ter doença mensurável ou não mensurável, mas doença avaliável de acordo com o RECIST v1.1
- O participante deve ser um candidato para receber mFOLFOX6 e nivolumabe

Critérios de Inclusão Adicionais para Parte 2:
- Não ter realizado nenhum tratamento prévio para a doença metastática ou irressecável, exceto por um máximo de 1 dose de mFOLFOX6 com ou sem nivolumabe
- A terapia prévia adjuvante ou neoadjuvante para doença localizada é permitida, desde que tenha sido concluída mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
- Apresentar superexpressão de FGFR2b, conforme determinado pelo teste de IHC realizado pelo laboratório central (o texto completo se encontra no protocolo anexo)

Critérios de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se quaisquer dos critérios a seguir forem atendidos:
- Relacionados à Doença 201 Metástases do SNC não tratadas ou sintomáticas e doença leptomeníngea:
a. Participantes com metástases do SNC assintomáticas são elegíveis se estiverem clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas e não exigirem intervenção (incluindo o uso de corticosteroides)
- Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis, desde que cumpram os seguintes critérios:
a. A terapia definitiva ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose planejada do tratamento do estudo (radiocirurgia estereotáxica realizada pelo menos 7 dias antes da primeira dose planejada do tratamento do estudo)
b. Pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo: qualquer doença do SNC deve estar clinicamente estável, o participante não deve estar administrando esteroides para a doença do SNC (a menos que os esteroides sejam indicados por um motivo não relacionado à doença do SNC) e o participante deve estar sem administrar ou estar administrando doses estáveis de medicamentos antiepilépticas
Outras condições médicas:
- Função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo: angina instável no período de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, infarto agudo do miocárdio em < 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva de classe II a IV da New York Heart Association (NYHA), hipertensão não controlada (definida como uma pressão arterial sistólica média 160 mmHg ou diastólica >100 mmHg apesar de receber tratamento ideal [medido de acordo com as diretrizes de 2013 da Sociedade Europeia de Hipertensão/Sociedade Europeia de Cardiologia (ESH/ESC); Seção 11.11)] arritmias cardíacas não controladas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina, doença arterial coronariana ativa, QTc 470
- Neuropatia sensorial periférica de grau 2 ou mais
- Infecção ativa que exija tratamento sistêmico ou qualquer infecção não controlada no período de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagens de células T-CD4+ (CD4+) < 350 células/uL, infecção por hepatite C (participantes com hepatite C que alcançaram uma resposta virológica sustentada após terapia antiviral são permitidos) ou infecção por hepatite B (participantes com antígeno de superfície ou anticorpo do núcleo da hepatite B que alcançaram resposta virológica sustentada com terapia antiviral direcionada à hepatite B são permitidos)
- Qualquer terapia anticâncer ou imunoterapia no período de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (exceto por no máximo 1 dose de mFOLFOX6, com ou sem nivolumabe):
a. Radioterapia paliativa é permitida, desde que tenha sido concluída mais de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
b. Toda a toxicidade relacionada ao tratamento precisa ser resolvida para o grau 1 antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de alopecia ou toxicidades consideradas irreversíveis (definidas como estando presentes e estáveis por > 21 dias) que não estiverem descritas de outra forma nos critérios de exclusão
- História de doença pulmonar intersticial
- Resultado positivo para HER2 conhecido [conforme definido por um teste positivo de IHC de 3+ ou IHC2+ com hibridização in situ fluorescente positiva (FISH)]
- História ou evidência de doença sistêmica ou distúrbios oftalmológicos que exijam o uso crônico de corticosteroides oftalmológicos
- Evidência de qualquer anormalidade oftalmológica em andamento ou sintomas que sejam agudos (dentro de 4 semanas) ou estejam progredindo ativamente
- Relutância em evitar o uso de lentes de contato durante o tratamento do estudo
- História de transplante de órgão sólido