Pesquisa Clínica

Registros

• Clinical Trials: NCT04657991

• Laboratório: Pfizer.

Resumo do Estudo

• Objetivo: Determinar o RP3D do encorafenibe e do binimetinibe quando administrados em combinação com pembrolizumabe.

• Público-alvo: Participantes com melanoma metastático positivo para mutação BRAF V600E/K ou melanoma localmente avançado irressecável

• Tipo de estudo: Intervencionista

• Fase do estudo: 3

• Desenho do estudo: Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3 para comparar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade de encorafenibe e binimetinibe mais pembrolizumabe (braço tripleto) versus placebo mais pembrolizumabe (braço controle) em participantes com melanoma localmente avançado não ressecável ou metastático positivo para mutação BRAF V600E/K. O estudo terá uma fase de SLI aberta para determinar a segurança (RP3D) da terapia combinada de encorafenibe e binimetinibe mais pembrolizumabe antes do início da parte da fase 3 randomizada do estudo. O estudo incluirá aproximadamente 624 participantes; aproximadamente 24 participantes no SLI e aproximadamente 600 participantes na fase 3.

Critérios de Elegibilidade

Critérios de inclusão:

Idade e Sexo:
- Participantes do sexo masculino ou feminino >18 anos no momento do consentimento esclarecido
Consulte o Anexo 4 para ver os critérios reprodutivos para participantes dos sexos masculino (Seção 10.4.1) e feminino (Seção 10.4.2)
Tipo de participante e características da doença:
- Participantes que estejam dispostos e forem capazes de cumprir todas as visitas programadas, o plano de tratamento, os exames laboratoriais, as considerações sobre o estilo de vida e outros procedimentos do estudo
- Melanoma cutâneo confirmado histologicamente (Estágio IIIB, IIIC ou IIID) ou metastático (Estágio IV), de acordo com a 8a edição do AJCC. Nota: A doença localmente avançada não deve ser passível de tratamento com intenção curativa
- Presença de pelo menos uma lesão mensurável, conforme detectado pelos métodos radiológicos e/ou fotográficos de acordo com o RECIST v1.1. Nota: As lesões tumorais localizadas em uma área previamente irradiada, ou em uma área submetida a outra terapia locorregional, não são consideradas mensuráveis, a menos que haja progressão documentada da lesão. Nota: Se forem usadas varreduras de valor basal de uma instituição que não o centro de pesquisa, o centro deverá obter cópias dos exames antes da inclusão do participante ou os exames deverão ser repetidos no centro de pesquisa e submetidos a revisão independente (apenas Fase 3). Nota: As lesões clínicas serão consideradas mensuráveis apenas quando forem superficiais e ?10 mm de diâmetro, conforme avaliado com o uso de paquímetros (por exemplo, nódulos cutâneos). No caso de lesões cutâneas, é sugerida a documentação por fotografia colorida, incluindo uma régua para estimar o tamanho da lesão. Quando as lesões puderem ser avaliadas tanto por exame clínico quanto por imagem, a avaliação por imagem deve ser realizada e submetida a revisão independente (apenas Fase 3)
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1
- Evidência documentada de uma mutação BRAF V600E ou V600K no tecido tumoral de melanoma, conforme determinado previamente pelo ensaio do laboratório local baseado em PCR ou NGS (por exemplo, teste aprovado pela FDA dos EUA, marcado com CE [conformidade europeia] no diagnóstico in vitro em países da UE, ou equivalente), obtido durante o curso de um tratamento clínico normal, em um laboratório certificado pela CLIA ou de forma similar. Nota: Durante a Fase 3, se a qualquer momento a confirmação da mutação BRAF V600E/K não puder ser determinada em amostras de tecido fornecidas ao laboratório central em um total de 6% do número planejado de participantes randomizados ou há discordância entre o resultado do laboratório local e o resultado do laboratório central em um total de 3%. Do número planejado de participantes randomizados, todos os participantes subsequentes precisarão ter status de mutação BRAF V600E/K determinado pelo laboratório central antes da randomização (ou seja, o teste local BRAF não será mais aceito para determinar a elegibilidade dos participantes). Isso será comunicado aos locais de investigação por meio de uma carta administrativa
- Submissão de tecido tumoral adequado (arquivo ou recém-obtido; bloco ou lâmina; consulte a Seção 8.7.2) ao(s) laboratório(s) central(is) do patrocinador durante o período de triagem e antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3). Nota: Sempre que possível, a amostra de arquivo deve ser do mesmo bloco tumoral usado para o teste de mutação local BRAF V600E/K. Nota: Uma biópsia de tecido tumoral recém-obtida deve ser fornecida antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3) para participantes incapazes de fornecer tecido tumoral de arquivo adequado. Se uma biópsia recentemente obtida for adquirida, a biópsia deve ser retirada de uma lesão não direcionada, quando possível. Nota: É necessária a confirmação da mutação BRAF V600E/K do laboratório central (consulte a Seção 8.7.2. Se os resultados do laboratório central forem indeterminados ou indicarem tecido insuficiente, amostras adicionais deverão ser submetidas (consulte a Seção 8.7.2)
- Participantes com SLI: Não receberam mais de uma terapia sistêmica anterior para melanoma metastático ou localmente avançado. Nota: A terapia neoadjuvante anterior para doença em estágio inicial não conta como terapia sistêmica anterior. Nota: Os participantes que receberam terapia adjuvante e tiveram evidência de recorrência da doença ?6 meses após a última dose do tratamento adjuvante serão considerados como tendo recebido terapia prévia de primeira linha. Participantes da Fase 3: Não receberam terapia sistêmica prévia de primeira linha para melanoma localmente avançado metastático ou irressecável. Nota: Participantes com ressecção cirúrgica completa da doença localmente avançada ou metastática (por exemplo, tratamento definitivo de todos os locais de metástase), que recebem até 12 meses de terapia adjuvante sistêmica, são elegíveis para o estudo, desde que não haja evidência de recorrência da doença ?6 meses após a última dose de tratamento adjuvante. Nota: Participantes que receberam qualquer terapia neoadjuvante para doença em estágio inicial são elegíveis para o estudo. Nota: Terapia adjuvante prévia com agentes BRAFi e/ou MEKi ou anti-PD-1 ou CTLA-4 é permitida. Nota: Os participantes que recebem tratamento adjuvante por até 12 meses e têm evidência de recorrência da doença durante o tratamento ou ?6 meses após a última dose do tratamento seriam considerados como recebendo terapia de primeira linha e, portanto, não são elegíveis para participação no estudo
- Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:
a. CAN ? 1,5 × 109/L
b. Plaquetas ? 100 × 109/L
c. Hemoglobina ?9 g/dL (sem infusões de sangue)
- Função renal e hepática adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:
a. Tbili ?1,5 × LSN; Nota: Participantes com Síndrome de Gilbert são permitidos se Tbili

Critérios de exclusão:

Quadro clínico:
- Outras condições médicas ou psiquiátricas, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativa ou resultados laboratoriais anormais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou, na opinião do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo
- Melanoma da mucosa ou ocular
- Diagnóstico de imunodeficiência ou de uma doença autoimune ativa que requereu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores). Nota: Participantes com diabetes tipo I, asma controlada, doença de Graves, doença de Hashimoto ou doença de hipotiroide ou hipertiroide são exceções e podem participar. Nota: Terapias de substituição e sintomáticas (p. ex., terapia de reposição com levotropina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas uma forma de agentes imunossupressores e são permitidas
- Alergias a múltiplos medicamentos ou graves e clinicamente significativas, intolerância a corticosteroides tópicos ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não se limitando a, eritema multiforme maior, dermatose linear por IgA, necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa)
- Incapaz de engolir, reter e absorver medicamentos orais
- Comprometimento da função ou da doença GI que possa alterar significativamente a absorção da intervenção oral do estudo (por exemplo, náusea, vômito ou diarreia não controlada, síndrome de má absorção, incluindo síndrome de má absorção secundária à cirurgia GI anterior)
- Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:
a. Histórico de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização da artéria coronária, angioplastia coronária ou implante de stent) ?6 meses antes da inclusão (SLI)/randomização (Fase 3)
b. Insuficiência cardíaca congestiva requerendo tratamento (Grau ?2 da New York Heart Association)
c. FEVE