Pesquisa Clínica

Registros

• Clinical Trials: NCT05048797

• Laboratório: Astrazeneca.

Resumo do Estudo

• Objetivo: Avaliar a eficácia de T-DXd em relação à platina com pemetrexede mais pembrolizumabe pela avaliação de PFS por BICR em participantes com NSCLC irressecável, localmente avançado ou metastático portando mutações no éxon 19 ou 20 do HER2.

• Público-alvo: Participantes com NSCLC irressecável, localmente avançado ou metastático portando mutações no éxon 19 ou 20 do HER2.

• Tipo de estudo: Experimental

• Fase do estudo: Fase 3

• Desenho do estudo: Este é um estudo de Fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico, de 2 braços, internacional avaliando a eficácia e a segurança de T-DXd comparado com SoC (quimioterapia à base de platina com pemetrexede em combinação com pembrolizumabe) em participantes da pesquisa com NSCLC portando mutações no éxon 19 ou 20 do HER2. Além de amostras de sangue para confirmar que o participante tem (uma) mutação(ões) qualificadora(s), uma amostra de tumor obrigatória para análise pelo laboratório central é exigida como parte deste estudo. Aproximadamente 264 participantes serão tratados neste estudo em aproximadamente 150 centros (em 21 países globalmente) com 5,4 mg/kg de T-DXd Q3S ou platina (cisplatina ou carboplatina; até 4 ciclos) com pemetrexede mais pembrolizumabe Q3S. Transferência (cruzamento) de tratamento não será permitida como parte deste estudo. Se necessário, tendo a inclusão global sido concluída, a inclusão de participantes pode continuar apenas na China continental (até a meta de 40 participantes ser alcançada). A randomização será estratificada pelo histórico de tabagismo (já foi fumante vs. nunca foi fumante) e presença de metástase cerebral no basal (sim vs. não). - Braço 1: T-DXd 5,4 mg/kg Q3S até progressão definida por RECIST 1.1 avaliada pelo investigador, até toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, ou outros critérios de descontinuação (com a exceção de PD-SNC; vide nota abaixo). - Braço 2: Cisplatina ou carboplatina com pemetrexede e pembrolizumabe Q3S. Observação: Escolha do investigador de cisplatina ou carboplatina (troca de cisplatina para carboplatina durante o período de tratamento é permitida). Quimioterapia à base de platina será administrada por até 4 ciclos. Pembrolizumabe e pemetrexede serão administrados até progressão definida por RECIST 1.1 avaliada pelo investigador, até toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou outros critérios de descontinuação (com a exceção de PD-SNC; vide nota abaixo). - Observação: Em ambos os braços, os participantes com PD-SNC radiológica objetiva (com base em RECIST 1.1) que, na opinião do investigador, continuam a receber benefício de seus tratamentos designados e atendem aos critérios para o tratamento na situação de PD-SNC podem continuar a receber tratamento no estudo pelo tempo em que estiverem obtendo benefício clínico e sem atenderem a qualquer critério de descontinuação, até que um dos critérios da Seção 6.1.1.2 seja atendido. Imagens de avaliação do tumor serão realizadas na triagem (como basal) com acompanhamentos na Semana 6 (±1) - intervalos semanais a partir da data de randomização por 54 semanas, e em seguida Q9S ± 1 semana [iniciando na Semana 63], até PD radiológica definida por RECIST 1.1 de acordo com avaliação do investigador (mais um exame de imagens de acompanhamento adicional [4 semanas mais tarde], se clinicamente factível). Imagens por RM (preferidas, a menos que contraindicado) com e sem contraste IV, ou TC realçada por contraste, serão coletas de todos os participantes no basal e EOT, e para participantes com metástases cerebrais em intervalos regulares durante a intervenção do estudo. No caso de PD-SNC, os participantes que continuarem a receber a intervenção do estudo devem seguir o cronograma de coleta de dados durante o tratamento, incluindo avaliações tumorais por RECIST 1.1, até uma segunda progressão (SNC ou corpo; mais um exame de imagens de acompanhamento adicional [4 semanas mais tarde], se clinicamente factível).

Critérios de Elegibilidade

Critérios de inclusão:

- Capaz de fornecer consentimento livre e esclarecido assinado conforme descrito no Apêndice A, que inclui atendimento às exigências e restrições listadas no TCLE e neste CSP
- Fornecimento de Consentimento Livre e Esclarecido Opcional para Pesquisa Genética assinado e datado antes da coleta de amostras para pesquisa genética opcional em suporte à Iniciativa Genômica
- Fornecimento de TCLE por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos, amostragens ou análises obrigatórios(as) específicos(as) do estudo. Observação: Os participantes sem um resultado de status de mutação no HER2 qualificadora serão solicitados a assinarem um TCLE de pré-triagem para permitir a coleta de amostra de sangue para o teste de mutação no éxon 19 ou 20 do HER2. O consentimento livre e esclarecido para o estudo principal e a avaliação de elegibilidade para o estudo principal devem ser completados apenas após a confirmação de uma mutação no HER2 qualificadora para o estudo
- Participantes do sexo masculino ou feminino devem ter 18 anos de idade no momento de assinatura do TCLE. Outras restrições de idade podem se aplicar de acordo com os regulamentos locais
- NSCLC não escamoso de Estágio 3 localmente avançado e irressecável, documentado histologicamente, não passível de tratamento com intenção curativa (cirurgia ou quimiorradioterapia) ou NSCLC de Estágio 4 ou metastático recorrente (de acordo com a Versão 8 do Manual de Estadiamento na Oncologia Torácica da IASLC). Participantes com histologia mista são elegíveis se adenocarcinoma for a histologia predominante
- Os participantes não devem ter recebido tratamento sistêmico com intenção paliativa na doença localmente avançada ou metastática e estar clinicamente aptos para receberem tratamento de primeira linha. Tratamento local ou sistêmico prévio (neoadjuvante ou adjuvante) para a doença em estágio inicial é permitido
- Mutação qualificadora no éxon 19 ou 20 do HER2 documentada
a. A partir de uma amostra de tecido tumoral de arquivo
b. A partir de um teste de ctDNA plasmático (o Apêndice O lista os ensaios aceitáveis para atender a este critério)
c. Os participantes sem um resultado de status de mutação no HER2 qualificadora serão solicitados a assinarem um TCLE de pré-triagem para permitir a coleta de amostra de sangue para o teste de mutação no éxon 19 ou 20 do HER2. O TCLE principal e outros procedimentos do estudo não podem ser iniciados até que o resultado do teste do laboratório central qualificador seja obtido
- Uma amostra de tumor FFPE deve estar disponível para teste central. Se não houver confirmação por escrito da disponibilidade de uma amostra de tumor arquivado (preferida) ou alternativamente a partir de uma biópsia obtida recentemente, o participante não é elegível para o estudo
- Um escore de desempenho do ECOG/OMS de 0 ou 1 sem deterioração ao longo das 2 semanas anteriores ao basal ou dia da primeira administração
- Pelo menos uma lesão mensurável por RECIST 1.1. Observação: Uma lesão irradiada previamente pode ser considerada uma lesão-alvo se estiver bem definida, for mensurável por RECIST e tiver progredido claramente
- Função adequada de órgãos e da medula óssea dentro de 14 dias anteriores à randomização/inclusão
- Fração de ejeção ventricular esquerda 50% dentro de 28 dias anteriores à randomização/inclusão
- Expectativa de vida mínima de pelo menos 12 semanas
- Período de eliminação de efeito (washout) de tratamento adequado antes da randomização/inclusão
- Evidências de status pós-menopáusico ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que estiverem sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado

Critérios de exclusão:

- Câncer de pulmão de pequenas células misto, NSCLC de histologia escamosa e NSCLC variante de histologia sarcomatoide
- Tumores que portam alterações direcionáveis ao EGFR (ou outras mutações direcionáveis, incluindo, dentre outras, ALK, se rotineiramente testadas como uma alteração direcionável com tratamento disponível aprovado
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, dentre outras, infecção em andamento ou ativa, hipertensão não controlada, condições gastrointestinais crônicas graves associadas com diarreia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão às exigências do estudo, aumentaria(m) substancialmente o risco de ocorrência de AEs ou comprometeria(m) a capacidade do participante de fornecer consentimento livre e esclarecido por escrito
- Qualquer compressão da medula espinhal, doença leptomeníngea ou metástases do SNC clinicamente ativas. Observação: Metástases no SNC clinicamente ativas são definidas como não tratadas E sintomáticas, ou exigindo tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar sintomas associados. Os participantes com metástases no SNC devem ter concluído tratamento local previamente
a. Participantes com metástases do SNC previamente tratadas são permitidos se estiverem assintomáticos ou neurologicamente estáveis e tiverem se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de tratamento anterior
b. Para participantes com metástases no SNC tratadas por radiação, deve ter transcorrido:
1. 7 dias desde radiocirurgia estereotáxica ou gamma knife antes da inclusão
2. 14 dias desde radioterapia de todo o cérebro antes da inclusão
- Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou anteriores documentados (incluindo doença intestinal inflamatória [por ex., colite ou doença de Crohn], diverticulite [com a exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, pneumonite autoimune e miocardite autoimune). Os seguintes são exceções a este critério:
a. Participantes com vitiligo ou alopecia
b. Participantes com hipotireoidismo (por ex., após síndrome de Hashimoto) estável com reposição hormonal
c. Qualquer condição cutânea crônica que não requer tratamento sistêmico
d. Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, porém apenas após consulta com o líder clínico do estudo
e. Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta
- Uma efusão pleural, ascite ou efusão pericárdica que requer drenagem, desvio peritoneal, ou Tratamento de Reinfusão para Ascite Concentrado e Livre de Células
- Apresenta uma condição médica concomitante que na opinião do investigador aumentaria o risco de toxicidade
- Múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente
- Participantes com um histórico médico de infarto do miocárdio dentro dos 6 meses anteriores à randomização/inclusão no estudo ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classes II a IV da NYHA). Observação: Os participantes com níveis de troponina acima do ULN na triagem (conforme definido pelo fabricante) e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem ter uma consulta cardiológica antes da inclusão para exclusão de infarto do miocárdio
- Prolongamento de QTcF para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média dos ECGs de 12 derivações de triagem em triplicata
- Histórico de ILD/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, apresenta ILD/pneumonite atual, ou onde suspeita de ILD/pneumonite não puder ser excluída por exame de imagens na triagem